Phan Huy Lê sinh ngày 23 tháng 2 năm 1934 tại xã Thạch Châu, huyện Lộc Hà, tỉnh Hà Tĩnh. Năm 1952, ông học Dự bị Đại học ở Thanh Hóa. Năm 1956, ông tốt nghiệp cử nhân Sử – Địa trường Đại học sư phạm Hà Nội, sau đó ông được nhận chức danh Trợ lý giảng dạy Bộ môn Lịch sử Việt Nam cổ trung đại, Khoa Lịch sử trường Đại học Tổng hợp Hà Nội.[6]

Năm 1958, ông là chủ nhiệm Bộ môn Lịch sử Việt Nam cổ trung đại khi mới 24 tuổi. Năm 1988 đến nay, ông đảm nhiệm vị trí Chủ tịch hội Sử học Việt Nam. Năm 1988, ông sáng lập Trung tâm Trung tâm hợp tác nghiên cứu Việt Nam (thuộc Trường ĐH Tổng hợp Hà Nội), tiền thân của Trung tâm Nghiên cứu Việt Nam và Giao lưu văn hóa, sau này là Viện Việt Nam học và Khoa học phát triển.[7] Năm 1995, ông sáng lập Khoa Đông phương học, Trường Đại học Khoa học Xã hội và Nhân văn, Đại học Quốc gia Hà Nội.[8] 2004-2009, ông giữ chức Chủ tịch Hội đồng Khoa học và Đào tạo cho Trung tâm Nghiên cứu Việt Nam và Giao lưu văn hóa đã phát triển thành Viện Việt Nam học và Khoa học phát triển.[4]

Giáo sư Phan Huy Lê qua đời vào lúc 13 giờ 6 phút ngày 23 tháng 6 năm 2018 tại Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội, hưởng thọ 84 tuổi.[9]